Il cancro alla prostata è la neoplasia più comunemente diagnosticata in uomini di età superiore ai 60 anni. Da un punto di vista clinico il protocollo per un tumore confinato prevede la rimozione chirurgica dell’intera prostata (prostatectomia) o, in alternativa, il trattamento radioterapico. In caso di tumore metastatico, l’inibizione della via di segnalazione dell’androgeno rappresenta la terapia d’elezione. Sebbene quasi il 90% dei pazienti rispondano positivamente alla deprivazione ormonale, con tempi di latenza che possono variare da pochi mesi a diversi anni a seconda del paziente, il cancro diventa inevitabilmente resistente alla terapia. Mutazioni che rendono attivo il recettore dell’androgeno in assenza dell’ormone e la neo-sintesi di androgeno da parte delle stesse cellule tumorali, tramite attivazione di specifiche vie metaboliche, rappresentano due dei meccanismi identificati per i quali nuovi farmaci sono in corso di sperimentazione. L’identificazione sempre più accurata dei meccanismi implicati nell’insorgenza e progressione metastatica del tumore alla prostata, così come nella risposta alla radioterapia e alla terapia ormonale avrà perciò un impatto fondamentale per lo sviluppo di una medicina di precisione basata su strategie terapeutiche più efficaci e durature, mirate contro le alterazioni molecolari caratterizzanti il tumore di ogni singolo paziente.
Capire come specifiche alterazioni genetiche possano influenzare l’aggressività della malattia e la risposta a specifici trattamenti, alterando precisi meccanismi cellulari, consentirà da un lato una migliore stratificazione dei pazienti in regimi terapeutici appropriati, dall’altro l’identificazione di nuove terapie da affiancare alle esistenti, migliorandone così l’efficacia.
Abbiamo dimostrato, insieme ad altri gruppi di ricerca e grazie all’utilizzo di sistemi modello geneticamente modificati, che: la genetica del tumore alla prostata determina il grado di aggressività della malattia; distinte genetiche del tumore determinano distinti meccanismi di resistenza al medesimo approccio terapeutico; la modulazione farmacologica di tali meccanismi può recuperare la sensibilità del tumore alla terapia impiegata.
L’impiego di modelli murini geneticamente modificati in grado di sviluppare tumore prostatico in seguito a specifiche alterazioni del loro corredo genetico ha condotto a un fondamentale miglioramento della conoscenza di alcuni meccanismi di base del processo tumorigenico prostatico e, recentemente, di alcune forme di resistenza a specifiche terapie, con importanti ricadute in ambito clinico.
La complessità genetica caratterizzante il tumore prostatico umano richiede inevitabilmente lo sviluppo di modelli di studio sempre più sofisticati.
Partendo da tale necessità, stiamo sviluppando una nuova strategia per la generazione e lo studio di modelli sperimentali di tumore alla prostata tramite un percorso ex-vivo/in vitro/in vivo. Cellule prostatiche primarie vengono mantenute in colture tridimensionali seguendo protocolli recentemente pubblicati. All’interno di idrogels e grazie all’aggiunta di un cocktail di fattori di crescita che stiamo perfezionando, le cellule prostatiche primarie danno origine a ‘organoidi’, vere e proprie strutture tissutali ricapitolanti vari aspetti chiave del tessuto prostatico da cui originano. Questi avatars del tessuto prostatico permetteranno finalmente di approfondire concetti sulla fisiologia dell’epitelio prostatico, di identificare e studiare le nicchie staminali che ne regolano l’omeostasi, così come di conoscere molto più in dettaglio i meccanismi molecolari che ne determinano il corretto stato e funzionamento.
Tali conoscenze, definite ‘di base’, sono di fondamentale importanza per la corretta interpretazione dei processi oncologici e, di conseguenza, nell’identificazione di strategie terapeutiche più efficaci in quanto personalizzate. Abbiamo messo a punto un pannello di vettori virali per ingegnerizzare geneticamente gli organoidi al fine di ricapitolare specifiche lesioni genetiche e deregolazioni molecolari tipiche del tumore alla prostata umano. Tali organoidi ingegnerizzati saranno sottoposti a studi in vitro mirati all’identificazione di nuovi meccanismi tumorali responsabili sia della progressione del tumore che della resistenza a specifici approcci terapeutici.
Ci aspettiamo che tali studi conducano all’identificazione di concetti nuovi nel campo del tumore prostatico in quanto, al contrario dei classici studi su linee tumorali metastatiche umane isolate decine di anni fa e mantenute in colture bidimensionali, il modello cellulare utilizzato avrà un corretto corredo genomico, la normale fisiologia cellulare di una cellula prostatica ed infine la corretta contestualizzazione epiteliale essendo parte costituente dell’organoide tridimensionale. Infine, dato il ruolo che il micro-ambiente tumorale gioca sia nella progressione tumorale che nella sua risposta terapeutica, le analisi in vitro verranno implementate da studi in vivo. Il processo tumorigenico e la risposta ad approcci terapeutici innovativi, definiti mediante gli studi in vitro, saranno seguiti tramite approcci di imaging in vivo, similmente al percorso clinico a cui sono sottoposti i pazienti.
In conclusione, la generazione di modelli di studio ricapitolanti in modo sempre più fedele e accurato aspetti fondamentali del tumore umano, migliorerà le nostre conoscenze dei meccanismi oncogenici responsabili della progressione, aggressività, e risposta alla terapia del tumore prostatico; servirà inoltre a definire nuovi biomarker per una migliore stratificazione dei tumori (in indolenti e aggressivi) e infine a identificare più efficaci strategie oncologiche, tramite concetti di terapia mirata e medicina di precisione.
