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UNA NUOVA MOLECOLA PER LA LOTTA CONTRO I TUMORI

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Le Università di Porto e di Trento co-titolari del brevetto depositato relativo alla scoperta nata dalla collaborazione tra i due atenei
Un gruppo di ricercatori del CIBIO dell'Università di Trento e del Laboratorio REQUIMTE dell'Università di Porto hanno scoperto una molecola capace di inibire l'interazione tra le proteine p53 e MDM2
di Alberto Inga

I ricercatori del Centro di Biologia Integrata (CIBIO) dell’Università di Trento collaborano a una ricerca guidata dal Laboratorio REQUIMTE, Facoltà di Farmacia, dell’Università di Porto (Portogallo), che ha portato alla scoperta di una nuova molecola importante per la lotta contro i tumori. Una ricerca che ha dato origine ad un brevetto PCT depositato dalle due Università.

Questa nuova molecola sarebbe capace di inibire l’interazione tra p53 e MDM2. p53 è il cosiddetto “guardiano del genoma”, che continua ad essere al centro di notevole interesse ed attività di ricerca nel campo della biologia dei tumori per il suo ruolo centrale nel controllo dei processi di tumorigenesi. p53 funziona nella cellula principalmente come fattore di trascrizione, può cioè modulare l’espressione di una rete vastissima di geni bersaglio interagendo con piccole sequenze di DNA presenti nelle sequenze promotrici di tali geni, facilitando, ma in alcuni casi anche inibendo, il processo di trascrizione. Geni bersaglio di p53 sono implicati in svariati processi cellulari, molti dei quali direttamente coinvolti nel prevenire la nascita o la progressione di neoplasie, come la riparazione del DNA, l’arresto del ciclo cellulare o l’attivazione della morte cellulare programmata.

A riprova di questo importante ruolo, le funzioni di p53 sono alterate nella quasi totalità dei tumori ed in circa il 50% dei casi è proprio il gene codificante per p53 ad
essere mutato. Negli altri casi, il gene p53 risulta essere ancora normale ed espresso, ma la proteina p53 non è capace di esercitare le sue funzioni per esempio a causa di un’eccessiva attività di inibitori endogeni. Tra questi, la proteina MDM2 (“murine double minute 2”) presenta potenziale oncogeno più marcato ed è sovra-espressa in un’alta percentuale di diversi tipi di tumore. D’altro canto MDM2 costituisce anche un importante controllore fisiologico delle funzioni di p53. Infatti, è la p53 stessa a controllare positivamente l’espressione di MDM2, mentre questi è in grado di coordinare la distruzione rapida della proteina p53, instaurando così un circuito di regolazione a feedback negativo. Il corretto funzionamento di questo circuito è importante per mantenere le funzioni di p53 sotto stretto controllo, limitandone ad esempio la capacità di attivare il processo di morte cellulare programmata. Al contempo, un eccesso di MDM2 può causare la progressione neoplastica.

La possibilità di intervenire farmacologicamente sull’interazione tra MDM2 e p53 in cellule tumorali che mantengono il gene p53 selvatico, rappresenta pertanto
una promettente strategia per ripristinare le funzioni di p53 senza peraltro indurre danno genotossico, potenzialmente causando la morte delle cellule tumorali per apoptosi. L’effetto inibitorio di MDM2 su p53 è mediato da interazione fisica tra le due proteine, che è stata studiata nel dettaglio e di cui si dispone anche di un’immagine ad alta risoluzione ottenuta con la metodica della cristallografia a raggi X. Grazie anche a queste informazioni, diversi gruppi di ricerca e industrie farmaceutiche hanno nel recente passato cercato di sintetizzare o identificare composti in grado di modulare l’interazione tra MDM2 e p53. I più promettenti tra questi studi hanno portato alla sintesi, all’avvio di trials clinici ed alla commercializzazione per studi preclinici delle “Nutline”, in particolare “Nutlin-3a”.

Nell’ambito della collaborazione tra REQUIMTE ed il CIBIO, partendo da una nuova struttura chimica di base che deriva da un prodotto naturale, l’acido gambogico, è stato effettuato uno screening virtuale di una libreria di derivati, per poi passare per alcuni di questi, alla sintesi chimica ed alle analisi fenotipiche in modelli cellulari. In particolare, LEM1 (pyranoxanthone 1: 3,4-dihydro-12-hydroxy-2,2-dimethyl-2H,6H-pyrano[3,2-b]xanthen-6-one) è stato identificato come potenziale inibitore dell’interazione tra p53 ed MDM2 grazie all’impiego combinato di una batteria di analisi condotti in cellule di lievito opportunamente ingegnerizzate e in linee cellulari umane derivate da diversi tipi di tumore e diverse per i livelli di espressione di MDM2 e/o l’espressione della proteina p53. In tutti questi esperimenti LEM1 ha mostrato un’efficacia per lo meno paragonabile alla molecola di riferimento, Nutlin-3a. Le caratteristiche della struttura chimica di LEM1 rendono la sua sintesi molto più semplice, economica ed adattabile a produzioni di larga scala rispetto a Nutlin-3a, e ne permettono un’ampia gamma di ulteriori modifiche per cercare di aumentarne l’efficacia.

I risultati di questi esperimenti sono in via di pubblicazione sulla rivista Biochemical Pharmacology (Leao et al, in press). Per il CIBIO hanno partecipato allo studio Alessandra Bisio, Yari Ciribilli e Alberto Inga. Le Università di Porto e di Trento sono co-titolari del brevetto PCT/IB2013/050193 relativo alla scoperta ed iniziale caratterizzazione di questa molecola.

CONTATTI

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tel. +39 0461 282742
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Autore
alberto.inga@unitn.it